Создание и исследование комплексов на основе антистоксовых нанофосфоров для  решения задач онкотераностики

Место проведения исследований – кафедра биофизики, центр биофизики ИББМ ННГУ им. Н.И. Лобачевского 

Руководитель исследования: к.б.н., старший научный сотрудник., доцент кафедры биофизики ИББМ Гурьев Евгений Леонидович 

Состав исследовательской группы: 

Шилягина Наталья Юрьевна – к.б.н., доцент, доцент кафедры биофизики ИББМ,  

Баушева Дарья Климентовна – аспирант кафедры биофизики ИББМ, 

Татарникова Анастасия Васильевна, Ронт Диана Игоревна, Коваленко Тимофей Андреевич – студенты кафедры биофизики ИББМ, 

Описание исследования 

Разработка новых методов и подходов для диагностики и терапии онкологических заболеваний – одна из наиболее актуальных и активно развивающихся областей медицины. Одним из таких направлений является тераностика — разработка многофункциональных агентов, обладающих одновременно диагностическими и терапевтическими свойствами.  

Перспективной платформой для создания тераностических агентов представляются люминесцентные наночастицы. Такие частицы активно используются для создания мультифункциональных агентов, снабженных набором компонентов (модулей), способных реализовывать направляющую, диагностическую (визуализирующую) и терапевтическую функции. Для этих целей хорошо подходят антистоксовые нанофосфоры (наноразмерные антистоксовые фосфоры, НАФ). 

Использование люминесцентных антистоксовых нанофосфоров дает тераностическим агентам дополнительные преимущества, в частности, возможность прижизненной визуализации клеток и тканей путем оптического биоимиджинга. Терапевтические и таргетные свойства комплексам могут придавать функциональные молекулы, благодаря которым становится возможным селективное узнавание конкретных рецепторов опухолевых клеток и направленное воздействие на них. Включение в состав комплексов различных терапевтических модулей позволяет реализовать следующие подходы к противоопухолевой терапии: радиотерапия, химиотерапия, фотодинамическая и генотерапия, различные варианты сочетанного воздействия. 

Одним из направлений исследований группы является изучение возможностей адресной доставки диагностических и терапевтических препаратов на основе наноносителей в перитонеальные опухолевые очаги с использованием макрофагов. 

Исследование направлено на решение таких задач тераностики, как:  

– разработка и создание тераностических комплексов на основе антистоксовых нанофосфоров; 

– увеличение времени циркуляции тераностических нанокомплексов в организме;  

– исследование биораспределения и специфического накопления нанокомплексов в опухолевых очагах.  

Ключевые публикации исследовательской группы

1. KostyukA.B.,Guryev E.L., Vorotnov A.D., Sencha L.M., Peskova N.N., Sokolova E.A., Liang L., Vodeneev V.A., Balalaeva I.V., Zvyagin A.V. Real–Time Tracking of Yb3+, Tm3+ Doped NaYF4 Nanoparticles in Living Cancer Cells. Sovremennye tehnologii v medicine 2018; 10(1): 57–63. 
2. EvgeniiL.Guryev, Natalia O. Volodina, Natalia Y. Shilyagina, Sergey V. Gudkov, Irina V. Balalaeva, Arthur B. Volovetskiy, Alexander V. Lyubeshkin, Alexey V. Sen’, Sergey A. Ermilov, Vladimir A. Vodeneev, Rem V. Petrov, Andrei V. Zvyagin, Zhores I. Alferov, and Sergey M. Deyev. Radioactive (90Y) upconversion nanoparticles conjugated with recombinant targeted toxin for synergistic nanotheranostics of cancer // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2018 115 (39) 9690-9695. 
3. Olga M.Kutova,Evgenii L. Guryev, Evgeniya A. Sokolova, Razan Alzeibak and Irina V. Balalaeva Targeted Delivery to Tumors: Multidirectional Strategies to Improve Treatment Efficiency / Cancers 2019, 11(1), 68. 
4. E.Sokolova, E. Guryev, A.Yudintsev, V. Vodeneev, S. Deyev, I. Balalaeva HER2-specific recombinant immunotoxin 4D5scFv-PE40 passes through retrograde trafficking route and forces cells to enter apoptosis / Oncotarget – 2017; V.8. P.22048-58. 
5. EvgeniyaSokolova, OlgaKutova, Alena Grishina, Anton Pospelov, Evgeniy Guryev, Alexey Schulga, Sergey Deyev, and Irina Balalaeva Penetration Effciency of Antitumor Agents in Ovarian Cancer Spheroids: The Case of Recombinant Targeted Toxin DARPin-LoPE and the Chemotherapy Drug, Doxorubicin // Pharmaceutics 2019, 11, 219. 
6. EvgeniiL Guryev, Natalia YShilyagina, Alexey B Kostyuk, Ludmila M Sencha, Irina V Balalaeva, Vladimir A Vodeneev, Olga M Kutova, Alexander V Lyubeshkin, Raisa I Yakubovskaya, Andrei A Pankratov, Faina I Ingel, Tamara S Novik, Sergey M Deyev, Sergey A Ermilov, Andrei V Zvyagin Preclinical Study of Biofunctional Polymer-Coated Upconversion Nanoparticles // Toxicological Sciences, 2019, 170(1), 123-132. 
7. Alexey B.Kostyuk,Artem D. Vorotnov, Andrey V. Ivanov, Arthur B. Volovetskiy, Aleksandr V. Kruglov, Lyudmila M. Sencha, Liuen Liang, Evgenii L. Guryev, Vladimir A. Vodeneev, Sergey M. Deyev, Yiqing Lu, Andrei V. Zvyagin Resolution and contrast enhancement of laser-scanning multiphoton microscopy using thulium-doped upconversion nanoparticles / Nano Research, 2019, 12,  2933–2940. 
8. DmitryPolikarpov,Liuen Liang, Andrew Care, Anwar Sunna, Douglas Campbell, Bradley Walsh, Irina Balalaeva, Andrei Zvyagin, David Gillatt, Evgenii Guryev Functionalized Upconversion Nanoparticles for Targeted Labelling of Bladder Cancer Cells / Biomolecules 2019, 9, 820. 
9. Е. Л. Гурьев, А. С.Смышляева, Н. Ю.Шилягина, С. Шанвар, А. Б. Костюк, А. А. Шульга, Е. В. Коновалова, А. В. Звягин, С. М. Деев, Р. В. Петров Мультифункциональные комплексы на основе наночастиц с антистоксовой фотолюминесценцией для тераностики HER2 положительных опухолей / Доклады Российской академии наук. Науки о жизни, 2020, Т. 491, С. 137–140.  
10. А. Мищенко, Е. В. Митрошина, А. С. Смышляева, Е. Л. Гурьев, М. В. Ведунова Сравнительный анализ действия антистоксовых нанофосфоров на нормальные и опухолевые клетки нервной системы / ACTA NATURAE 2020, Т 12, № 2 (45), C 86-94. [Т. А. Mishchenko, Е. V. Mitroshina, А. S. Smyshlyaeva, Е. L. Guryev, М. V. Vedunova Comparative Analysis of the Effects of Upconversion Nanoparticles on Normal and Tumor Brain Cells / ACTA NATURAE 2020 V 12, I 2 (45), P 86-94. 
11. EvgeniiL. Guryev, Anita S.Smyshlyaeva, Natalia Y. Shilyagina, Evgeniya A. Sokolova, Samah Shanwar, Alexey B. Kostyuk, Alexander V. Lyubeshkin, Alexey A. Schulga, Elena V. Konovalova, Quan Lin, Indrajit Roy, Irina V. Balalaeva, Sergey M. Deyev, Andrei V. Zvyagin UCNP-based Photoluminescent Nanomedicines for Targeted Imaging and Theranostics of Cancer / Molecules 2020, V 25(18), 4302. 
12. S.Shanwar, L. Liang, A.V.Nechaev, I.V. Balalaeva, V.A. Vodeneev, A.V. Zvyagin, E.L. Guryev The Assembly of a Photoluminescent Nanocomplex Based on Upconversion Nanoparticles / Opera Medica Et Physiologica 2020, V 7(4), P. 42-48. 
13. SamahShanwar,Liuen Liang, Andrey V. Nechaev, Daria K. Bausheva, Irina V. Balalaeva, Vladimir A. Vodeneev, Indrajit Roy, Andrei V. Zvyagin, Evgenii L. Guryev Controlled Formation of a Protein Corona Composed of Denatured BSA on Upconversion Nanoparticles Improves Their Colloidal Stability / Materials 2021, 14(7), 1657. 
14. E.L. Guryev, V.A.Sukhova, A.V.Yudintsev, A.B. Kostyk, A.V. Lubeshkin, J. Chen, A.V. Zvyagin Targeted Complexes Based on Upconversion Nanoparticles for Imaging in the First and Second Optical Tissue Transparency Window / Opera Medica Et Physiologica 2021, V. 8(1), P. 12-21. 
15. Е. Л. Гурьев, С.Шанвар, А. В. Звягин, С. М. Деев, И. В. Балалаева Фотолюминесцентные наноматериалы для медицинской биотехнологии / ACTA NATURAE 2021, Т. 13, № 2 (49), С. 16-31. 
16. Баушева Д.К., Шилягина Н.Ю., Воденеев В.А., Деев С.М., Звягин А.В., Гурьев Е.Л. Получение люминесцентных тераностических нанокомплексов на основе антистоксовых нанофосфоров и рекомбинантных белков / Актуальные вопросы биологической физики и химии, 2022, том 7, № 4, с. 628-633. 
17. Балалаева И.В., Крылова Л.В., Карпова М.А., Шульга А.А., Коновалова Е.В., Гурьев Е.Л., Деев С.М. Синергический эффект комбинированного действия таргетной и фотодинамической терапии в отношении her2-положительного рака молочной железы // Доклады Российской академии наук. Науки о жизни. Т. 508. № 1. 2023. С. 48-52. 
18. D.K.Bausheva, A.O. Belotelov, E.L. Guryev Study of the influence of an artificially formed protein corona on the surface of upconversion nanoparticles on the uptake efficiency by mouse peritoneal macrophages / Opera Med Physiol. 2023. Vol. 10 (4), pp. 48–56.  
19. Tatiana A.Mishchenko, Maria O. Klimenko, Evgenii L. Guryev, Alexander G. Savelyev, Dmitri V. Krysko, Sergey V. Gudkov, Evgeny V. Khaydukov, Andrei V. Zvyagin, Maria V. Vedunova Enhancing glioma treatment with 3D scaffolds laden with upconversion nanoparticles and temozolomide in orthotopic mouse model / Front. Chem., 2024, Volume 12:1445664. 

Патенты

1. Рекомбинантный таргетный токсин, специфичный к клеткам, экспрессирующим рецептор HER2. Деев С.М., Стремовский О.А., Шульга А.А., Соколова Е.А., Гурьев Е.Л., Балалаева И.В., Воденеев В.А. Патент РФ № 2627215 от 24.05.2016. 
2. Стабильная клеточная линия карциномы молочной железы человека SKBR-kat.Пескова Н.Н., Соколова Е.А., Балалаева И.В., Сенча Л.М., Гурьев Е.Л., Кутова О.М. Патент РФ № 2709675 от 15.11.2018. 
3. Способ получения комплекса для тераностики опухолей на основе антистоксовых нанофосфоров и белковых молекул. Гурьев Е.Л., Соколова Е.А., Звягин А.В. Патент РФ № 2745187 от 11.02.2020. 

Грантовая поддержка 

1. Федеральная Целевая Программа Министерства образования и науки Российской Федерации, соглашение № 14.584.21.0033, «Биофункциональные тераностические нанокомплексы для сочетанной терапии онкологических заболеваний», 2018-2020. 
2. Министерство образования и науки Российской Федерации, Государственное Задание№ 0729-2020-0061, «Молекулярные основы адаптации живых систем»,2020-2022. 
3. РФФИ№ 18-29-01055«Разработка сочетанного подхода к терапии глиом путем формирования скаффолдов на основе эндогенных гидрогелей, импрегнированных антистоксовыми нанофосфорами и лекарственными средствами», 2018-2020. 
4. РФФИ№ 19-54-53025«Сочетание люминесцентного ИК-имиджинга и МР-имиджинга для трекинга стволовых клеток в реальном времени», 2019-2020. 
5. Программа стратегического академического лидерства «Приоритет 2030» ННГУ (Проект № Н-417-99_2022-2023) “Перитонеальная онкотераностика: Открытие беспрецедентных возможностей наномедицины”, 2022-2023. 
6. РНФ № 25-24-20148 «Исследование возможностей адресной доставки диагностических и терапевтических препаратов на основе наноносителей в опухолевые очаги с использованием клеток организма», 2025.